正确解读四项来得时之安全性研究
——博学之，审问之，慎思之，明辩之，笃行之

作者：木子

近30年来，糖尿病的临床研究取得了长足进步，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[1]，糖尿病控制与并发症研究（DCCT）等里程碑式的研究将糖尿病从经验医学时代带入了循证医学时代，大型临床研究改变着糖尿病的治疗理念，推动治疗指南的更新和完善。但是，循证医学的局限性也逐渐暴露。例如，2008年发表的ACCORD研究，强化降糖治疗组死亡率增加，而ADVANCE研究结论与之相反，强化组不增加死亡率。对这一矛盾研究结果的猜测和争论成为2008年学术界最热门的话题，低血糖、治疗药物的种类和联合方案、体重增加等可能的致死原因被纷纷提出。而在刚刚结束的2009年美国糖尿病学会年会上，对这些研究的进一步分析却发现，ACCORD研究中强化降糖治疗组死亡率增高与以上猜测都不相关，没能找到致死的罪魁祸首。如何分析、判断临床研究的结果，并改进临床实践，再次成为摆在每一位糖尿病医生面前的课题。

最近的例子是刚刚在Diabetologia发表了4篇有关甘精胰岛素与肿瘤发生风险的登记研究[2-5]，以及美国一项前瞻性研究[6]，方法和结果各不相同，一时间引发学术界纷纷议论。如何解读这些研究，对临床工作有何影响？

让我们的目光从西方转回东方，从中华传统文化中寻找答案。对于治学，《礼记?中庸》十九章有云：“博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。” “博学之”意谓为学首先要广泛的猎取，“博”还意味着博大和宽容。惟有博大和宽容，才能兼容并包。对于临床研究，不能只看一个研究，而要充分阅读文献，听取不同的声音。

Diabetologia杂志在甘精胰岛素与肿瘤发生风险的态度就很值得我们借鉴。让我们运用中国的哲学理论，来解读一下这个故事。2008年8月29日，Diabetologia杂志收到德国的研究，提出甘精胰岛素可能与癌症风险有相关性，但明确指出需要前瞻性长期研究来进一步评估胰岛素类似物（包括甘精胰岛素）的安全性。编委立即组织6名专家对该文章进行评审，其中3位专家通过数据分析认为应拒绝发表该文章，另3位专家认为本研究对甘精胰岛素与癌症具有相关性分析没有充分说服力，建议需要进行进一步研究。于是Diabetologia的编委决定委托英国、苏格兰、瑞典三国相应的机构对甘精胰岛素与致癌相关性进行进一步研究[7]。2009年6月26日，英国、苏格兰、瑞典三国机构的回顾研究出台，另在美国和加拿大做的一个五年的随机开放临床观察研究也发表在同一期杂志上，结论却不一致。这样才使得我们有机会比较和探寻事实的真相。

首先是德国研究，此研究回顾了来自德国保险公司AOK中的127031例患者登记资料，这些患者是从1998年1月至2005年6月期间首次使用胰岛素且并未发现肿瘤的患者，经过队列分组分析，发现各种胰岛素类似物与人胰岛素相比都没有增加肿瘤发生的风险，甘精胰岛素组的总体肿瘤发生率和全因死亡率都低于人胰岛素组。由于甘精胰岛素组实际使用剂量比其他胰岛素低（甘精胰岛素组为25.9u，其他胰岛素组都在大概40u左右），因此作者将剂量进行了校正，校正后发现如果将甘精胰岛素的剂量增加到50u，癌症风险与人胰岛素相比则出现具有统计学差异的增加[2]。那我们是否可以因此推论胰岛素类似物，尤其是甘精胰岛素会增加癌症风险呢？显然不科学！如果要成为一个有效的调整因素，受试者在入选时就应该按照胰岛素剂量进行分组；本研究未能遵循此原则，而代之以对整个暴露期计算一个平均剂量[15]。

我们再来看看其他几个研究的结论。苏格兰研究的作者这样说：“全面考虑所有数据后，我们认为单用甘精胰岛素亚组所有癌症和乳腺癌例数的增加更像是由于分配偏倚而不是甘精胰岛素本身的效应。我们原来的假设，暨甘精胰岛素的使用与总体癌症或特定部位癌症发生率相关，这一观点是不成立的，我们的这些数据证实了这一点” [3]。瑞典研究的结论是单用甘精胰岛素可能增加乳腺癌的风险(25例)，但不增加其他肿瘤风险，而甘精胰岛素联合其他胰岛素不增加任何肿瘤的风险，对于这样一个自相矛盾的结论作者这样分析：“该结果可能是由于随机差异；验证结果的可能性受到限制，而且从其他任何特定部位发生的肿瘤或所有肿瘤的结果中均没有得到具有显著统计学意义的结果，我们没有发现肿瘤的发生率随着甘精胰岛素日剂量的增加而有统计学意义的增加，在研究之前，我们预测乳腺癌发病率如果出现升高，其将同时出现胃肠癌和前列腺癌的发病率升高；但结果显示，前列腺癌或胃肠癌无统计学显著性，这再次佐证了乳腺癌风险的增加是因随机差异所致，因此，对于甘精胰岛素和恶性肿瘤发生可能的因果关系，本研究不能得出确定的结论。”而其另一个结论是没有发现肿瘤的发生率随着甘精胰岛素日剂量的增加而增加 [4]。英国研究作者则更为直接的说明：“胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有增加任何癌症风险（HR 0.86, [95%CI，0.42-1.75]）”[5]。

对于这四个引起风波的研究，各个专业团体的反应非常一致。

——欧洲糖尿病研究协会主席 U.Smith说：“没有证据表明Lantus胰岛素导致肿瘤”[7]

——美国糖尿病协会对此发表声明“这些研究的数据本身就是矛盾和混淆的，且不具有结论性，美国糖尿病学会提醒各方在获得进一步的信息之前不要反应过度” [8]。

——欧盟药品管理局认为“四项登记研究的结果不一致”[9]。

——我本人非常同意FDA客观地提醒：“根据目前得到的数据，FDA建议患者在咨询医生前不要停止胰岛素治疗，因为血糖控制不佳会导致短期和长期的严重不良反应。患者如果对他们所接受的治疗有疑问，应该咨询医学专业人员” [10]。

国际各专业机构都认为对于此四项研究引发的担忧有待进一步评估。虽然开展一项前瞻性临床研究将更具说服力，但这样的研究可能十分耗时、不可行且不符合伦理。他们表示：“基于全球范围样本群的大型相关性分析是最好的方式，直到证实这些初步观察的结论确实存在，或取得更好的结果，证实其不存在。

 “审问”为第二阶段，有所不明就要追问到底。为什么会提出胰岛素和胰岛素类似物与肿瘤发生风险的关系？有什么样的理论依据，又有什么样的临床研究？这些研究的设计是否合理，能否回答相应的问题，研究对象的选择是否存在偏倚，对结果有何影响，得出的是因果关系还是相关关系？

问过以后还要通过自己的思想活动来仔细考察、分析，否则所学不能为自己所用，是为“慎思”。事实上，胰岛素及其类似物因为可以与IGF-1受体结合而促进有丝分裂，因而可能会促进现存肿瘤细胞快速生长和分裂的理论风险而一直受到关注[11-12]。 2006年Diabetes Care有一篇关于胰岛素和肿瘤关系的报道，1万多病例胰岛素治疗组肿瘤发生率是9.9 ％，而非胰岛素治疗组是6.8 ％。可是进一步分析发现该文的结果是选择性偏倚造成的，胰岛素治疗的患者病程长，病情重，本身就是肿瘤的高发人群，而非胰岛素之过[13]。同样，在以上提及的4项观察性研究均为回顾性登记研究，没有在基线对人群进行随机化，存在选择性偏倚，因此对于胰岛素及其类似物是否增加肿瘤风险得出的结果也不一致，而且这些研究也仅能提示两者存在关系的可能。

“明辩”为第四阶段。学是越辩越明的，不辩，则所谓“博学”就会鱼龙混杂，真伪难辨，良莠不分。一篇直接评价胰岛素与糖尿病视网膜病变发生风险的临床研究于2009年6月与上述四项研究同期发表在Diabetelogia网站上，这个研究是美国和加拿大的多中心前瞻性随机对照研究，研究者将1017名患者1:1随即分为两组，分别暴露于甘精胰岛素和人胰岛素NPH治疗5年，平均使用剂量分别为甘精胰岛素62±35IU和NPH72±48IU，研究结果显示甘精胰岛素与NPH的糖尿病视网膜病变的进展相似，进一步分析甘精胰岛素在总的肿瘤发生风险上与NPH（人胰岛素）相似（0.90 (95% CI, 0.64-1.26)） [6]。糖尿病视网膜病变是IGF-1活性介导的糖尿病增殖性病变，视网膜对IGF-1增值更敏感，且视网膜病变分层更清晰更严格。因此，此研究可以说明甘精胰岛素与NPH相比对IGF-1受体的影响相似。广泛的临床证据和跟踪也确认甘精胰岛素对患者的益处，分析了来自26个临床研究中，63000名1型和2型参加者的癌症发生率，包括乳腺癌，均未发现存在致癌风险 [14]。

“笃行”是为学的最后阶段，就是既然学有所得，就要努力践履所学，使所学最终有所落实，做到“知行合一”。在我们的医疗工作中就是使研究的结果有助于改善临床实践。在这一例子中，经过我们的博学、审问、慎思、明辨，很自然的得出结论，这些回顾性研究提醒我们在临床上更加关注降糖治疗的安全性，关注肿瘤发生风险，但是没有任何理由使我们改变现有的胰岛素治疗。严格说来，这类研究在尚未得到长期、大量或一致性时，是应该属于学术探讨的范畴，而非公诸大众的资讯。对于学术界和制药行业，在没有得到确切的证据之前，不恰当地泄露这样的信息，并加以上纲上线的放大，是不负责任的！这不仅无助于真相的澄清，也让正在进行该治疗的患者产生不必要的恐慌。

综上所述，我们既要审慎看待临床研究结果为治疗带来的启示，又要本着“博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之”的态度去认真分析解读，不断改进临床实践，避免因噎废食。回到胰岛素，胰岛素带给医生和患者的利益是显而易见的，不良反应轻微但也需要关注，因此著名的UKPDS研究牵头人Turner教授曾经说过“胰岛素是给聪明的医生和聪明的患者使用的……”，平衡患者长期的获益和仅仅是可能的风险，如果你马上就需要它，为什么不用？

参考文献

1. UKPDS Study Group Lancet 1998:352:837
2. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients
with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort
study. Diabetologia 2009; published online June 30. DOI: 10.1007/s00125-009-1418-4.
3. SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in
Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network
Epidemiology Group. http://webcast.easd.org/press/glargine/download/
090818Colhounacceptedpaperadjusted.pdf (accessed July 10, 2009).
4. Jonasson JM, Ljung R, Talbk M, Haglund B, Gudbjnsdtir S, Steineck G.Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies—a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; published online. DOI: 10.1007/s00125-009-1444-2.
5. Currie C. J. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 2009; published online. DOI: 10.1007/s00125-009-1440-6
6. Diabetologia 2009; published online. DOI:10.1007/s00125-009-1441-5.Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, et al. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: fi ndings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 2009; published online. DOI:10.1007/s00125-009-1452-2.
7. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy infl uence the risk of cancer?
8. Statement From the American Diabetes Association Related to Studies Published in Diabetelogia Suggesting Possible Link Between Insulin Glargine and Cancer
Research Conflicting and Inconclusive; Jun. 26, 2009 04:45 PM
9. PRESS RELEASE European Medicines Agency update on safety of insulin glargine，European Medicines Agency Press office， London, 29 June 2009 Doc. Ref. EMEA/408474/2009
10. Statement From FDA Related to Early Communication About Safety of Lantus (insulin glargine); July 1, 2009
11. Aleksandrovski YA． Molecular Mechanisms of the crossimpact of pathological processes in combined diabetes and cancer． Research and clinical aspects ［J］． Biochemistry（Mosc），2002，67（12）：1329－1346
12. Kurtzhals P, Schaffer L, Sorensen A, Kristensen C, Jonassen I, Schmid C & Trub T 2000 Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 49 999–1005.
13. SAMANTHA L. BOWKER, MSC，PAUL VEUGELERS, PHD，SUMIT R. MAJUMDAR, MD, MPH，JEFFREY A. JOHNSON, PHD,Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin；Diabetes Care 2006 29:254-258.
14. Data From Sanofi-Aventis CRA
15. Satish K. Garg, M.D., Irl B. Hirsch, M.D.,and Jay S. Skyler, M.D., M.A.C.P., Insulin Glargine and Cancer—An Unsubstantiated Allegation. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 11, Number 8, 2009