2008年6月8日,以“从住院患者到门诊患者:满足高血糖和糖尿病治疗目标”为题的赛诺菲安万特公司卫星会,吸引了众多前来参加ADA年会的各国代表。会上,哈佛医学院David M.Nathan教授详细讲述了2007年ADA指南和2006年ADA/EASD共识中糖尿病治疗的各个步骤,将及早起始基础胰岛素治疗的理念再次传递给了与会者。

当前2型糖尿病发病率逐渐增高,其治疗药物也不断增多,由此促使糖尿病治疗指南不断更新,以帮助临床医生选择更有效以及费用效益比更好的治疗策略。

已知胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物,但许多患者不愿使用,原因在于,他们认为胰岛素疗效低,有低血糖危险,增加体重,且用药方案复杂,由此延迟了胰岛素的使用。临床上,衡量一种治疗策略优劣的主要标准是:① 能否有效降低HbA1C;② 药物安全性;③ 患者的耐受性和依从性。根据这些标准进行评估可见,胰岛素中的基础胰岛素可有效控制基础血糖,恢复内源性胰岛素分泌,从而控制全天血糖,包括空腹和餐后血糖,而且基础胰岛素中甘精胰岛素除有效降低血糖外,还可减少低血糖事件,无疑是一种理想的降糖药物。

正是基于基础胰岛素的上述优点,2007年版美国糖尿病学会(ADA)指南及2006年ADA/欧洲糖尿病研究学会(EASD)共识 (以下简称07版ADA指南及06版ADA/EASD共识)将胰岛素的使用时间前移,明确推荐:对于2型糖尿病患者,当生活方式干预加一种口服降糖药(OAD)治疗HbA1C≥7%,加用基础胰岛素疗效最佳(图1)。下面就让我们从指南及最新研究进展中,进一步了解基础胰岛素在糖尿病治疗中的重要作用。

指南推荐:生活方式干预加1种OAD血糖控制不佳时,加用基础胰岛素是最有效治疗策略

07版ADA指南及06版ADA/EASD共识将2型糖尿病治疗分为3个步骤,其主要理念可以总结为以下3点:

1.起始治疗采用生活方式干预加二甲双胍

由于单纯生活方式干预往往无法将2型糖尿病患者血糖控制在正常范围内,所以07版ADA指南及06版ADA/EASD 共识明确指出,糖尿病患者一经诊断,在生活方式干预的同时就开始OAD治疗。由于二甲双胍疗效、安全性及患者耐受性均较好,为OAD首选。

2. 及早开始基础胰岛素治疗

值得强调的是,07版ADA指南及06版ADA/EASD共识将基础胰岛素的使用提前--在生活方式干预+1种OAD治疗HbA1C仍≥7%时就使用,并提出,加用基础胰岛素是最有效的治疗方法,并且基础胰岛素始终贯穿糖尿病的整个治疗过程,也可考虑加用磺脲类或噻唑烷二酮类(TZD)药物,但由于既往有罗格列酮导致水钠储留增加心衰危险的报告,而且2007年荟萃分析显示罗格列酮会增加心梗,尽管上述结论还需进一步研究确定,但08年ADA/EASD共识修订对TZD的推荐持慎重态度。

指南推荐,2型糖尿病患者起始胰岛素治疗后,如HbA1C≥7%,则进行强化胰岛素治疗。指南对强化基础胰岛素的推荐主要是基于以下循证证据:

1995年Abraira等研究发现,与标准剂量胰岛素相比,强化胰岛素治疗可进一步降低HbA1C。

早期在1型糖尿病患者中进行的DCCT研究和在2型糖尿病患者中进行的UKPDS研究均采用强化胰岛素治疗,HbA1C均达7.2%,虽未达到预期控制目标,但证实强化治疗将HbA1C控制在7.0%左右,可显著减少糖尿病并发症。Nathan、Kumamoto和Cusi等也分别在2型糖尿病患者中进行了强化胰岛素治疗的研究,患者HbA1C均控制在7.1%左右。而且,在上述研究中,除DCCT外,其余研究中强化治疗组严重低血糖事件发生率均较低,表明强化胰岛素治疗安全性较好。

3. 基础胰岛素贯穿糖尿病治疗始终

从07版ADA指南及06版ADA/EASD共识的治疗流程图中明确可见,无论在治疗哪一步,基础胰岛素均为首选推荐,被认为是最有效的治疗方法(图1)。

指南推荐2型糖尿病患者起始和调整胰岛素治疗分为3个步骤。第一步:起始胰岛素治疗,睡前给予中效胰岛素,或睡前或次晨给予长效胰岛素。然后根据空腹血糖(FPG)水平调整胰岛素剂量,治疗2~3个月后,如HbA1C≥7%,进入第二步:强化胰岛素治疗,如果FPG达标,但HbA1C≥7%,要检查午餐、晚餐前和睡前血糖水平,根据情况加用第2剂胰岛素,治疗2~3个月后,如HbA1C≥7%,进入第三步:进一步强化胰岛素治疗,复查餐前血糖,如未达标,需注射第3剂胰岛素。如HbA11C仍≥7%,检查餐后2小时血糖,调整餐前速效胰岛素剂量。

综上所述,当生活干预加1种OAD治疗血糖控制不佳时,加用基础胰岛素为最有效的治疗策略,同时要积极调整基础胰岛素剂量直至FPG达标,当FPG达标,而HbA1C未达标时,根据餐前血糖逐步增加1针、2针或3针餐时胰岛素(基础+餐时策略),达到个体化治疗,安全达标。

临床实践:关注疗效的同时注重药物安全性

目前,糖尿病治疗目标是使HbA1C降至7%以下,从而减少糖尿病并发症的发生和进展。但在临床治疗过程中,除药物疗效外,安全性和患者依从性也是不容忽视的问题。要在获得较好血糖控制的同时减少低血糖事件,就需要选择1种可以有效降糖且低血糖发生危险较低的药物。基础胰岛素中甘精胰岛素就是1种兼顾疗效和安全性的药物。

1.促使HbA1C达标

甘精胰岛素是唯一真正作用24小时的基础胰岛素,可有效促使HbA1C达标。以2006年发表的INSIGHT研究为例,0~2种OAD治疗的2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素或常规治疗。在24周治疗结束时,甘精胰岛素组连续2次HbA1C<6.5%的患者比例较常规治疗组高68%。

2.减少低血糖事件

甘精胰岛素无明显血药峰值,可减少低血糖事件发生。以治疗达标(treat to target)研究为例,该研究中OAD治疗不理想的2型糖尿病患者随机加用甘精胰岛素或NPH胰岛素,甘精胰岛素组低血糖发生率较NPH组低60%左右,安全达标率(HbA1C<7%且未发生明确夜间低血糖事件的患者比例)较NPH组高25%。

3.最新研究结果给甘精胰岛素带来机遇

近期ACCORD、VADT和 ADVANCE研究的公布,使人们不得不重新审视血糖达标及其安全性之间的平衡点,以寻找1种更加安全的糖尿病治疗药物。ACCORD、VADT和ADVANCE研究均显示,将HbA1C降至6%~7%可带来微血管益处,但遗憾的是,这些研究均未显示显著的大血管获益及死亡率的降低。ACCORD研究甚至表明,如果将HbA1C降至6%还会增加死亡率。VADT研究显示,HbA1C降至6%~7%,低血糖发生率将会是对照组的3倍。

针对上述研究结果,以Charles Burant教授为代表的学者认为,临床医生应该使用目前可优先选择的药物将HbA1C降至6%~7%,甘精胰岛素就是这样1种药物。加拿大Wier和Rosenstock等学者认为,对于像甘精胰岛素这样的药物可以达到我们期望的效果,这是一个机会,因为已经有明确的证据显示,甘精胰岛素可使2型糖尿病患者HbA1C降至6%~7%,而不增加低血糖事件。因此临床应采用指南推荐的治疗方案--使用甘精胰岛素,让最多糖尿病患者HbA1C达标同时低血糖发生率降到最低。

结语

虽然目前有多种糖尿病治疗药物,但2型糖尿病患者的血糖达标率仍不甚理想。07版ADA指南及06版ADA/EASD共识为糖尿病的治疗提供了可借鉴的依据。因此,临床实践中应遵循指南,在1种OAD治疗血糖控制不佳时,尽早启用基础胰岛素,并同时关注安全性。甘精胰岛素+OAD治疗策略可使2型糖尿病患者血糖更快更有效地达标,而且低血糖危险低,体重增加少,同时该方案简单方便,患者容易接受,是促使HbA1C达标较为理想的药物组合。对于胰岛功能不佳或经甘精胰岛素+OAD治疗HbA1C未达标者,改为基础+餐时胰岛素治疗策略,将使更多患者达标。