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问题1：作为ORIGIN研究主要研究者，如何评价该研究？

Gerstein教授：ORIGIN研究是一项非常重要的国际合作成果，涉及40个国家、近600个中心，首次明确评估了以甘精胰岛素为代表的基础胰岛素对心血管预后和癌症的影响。ORIGIN研究通过长期随访收集的高质量数据显示了甘精胰岛素对心血管预后的中性影响，同时未发现已知不良反应（适度增重和低血糖）之外的其他不良反应。总之，基础胰岛素在控制血糖方面是安全有效的。

潘长玉教授：作为中国研究者能参与ORIGIN研究，并与全球同道共同探讨使用基础胰岛素对心血管预后的影响及其安全性是一个难能可贵的机会。

问题2：与其他大型强化降糖研究（ADVANCE、VADT和ACCORD）不同，为何ORIGIN研究选择空腹血糖（FPG）而非糖化血红蛋白（HbA1c）作为强化降糖的目标？

Gerstein教授：选择FPG作为强化降糖目标与ORIGIN研究的目的相关。一方面，ORIGIN研究与其他强化降糖研究所探讨的问题截然不同：后者在于评估更低的血糖能否更有利于2型糖尿病患者，从而明确强化降糖推广的可行性及其对心血管预后的影响；前者在于评估以甘精胰岛素为代表的基础胰岛素治疗与不含胰岛素的标准治疗相比，能否将血糖控制在正常范围内及其对心血管预后的影响。另一方面，ORIGIN研究还探讨了将血糖控制在正常范围内所需的甘精胰岛素用量，这个用量并不固定，需要根据血糖水平及时进行调整。由于HbA1c反映的是一段时间内的血糖水平，并不适合根据此指标进行胰岛素剂量调整。

潘长玉教授：除Gerstein教授提及的原因之外，选择FPG作为强化降糖目标还与ORIGIN研究涉及的药物特性有关。ORIGIN研究应用了以甘精胰岛素为代表的基础胰岛素，其体内血药浓度在24小时内处于稳定水平，几乎无波动，所以在此基础上，FPG能较好地反映全天血糖水平，并与餐后血糖和HbA1c有较好的相关性。此外，与其他指标相比，FPG还具有三大优势：①除禁食要求外，患者无需任何准备即可进行检测；②较餐后血糖变异度小，不受进食成分的影响；③重复性较好。临床经验表明，通过FPG来调整基础胰岛素剂量是可行、可靠、有效和安全的；相比之下，反映2~3个月内平均血糖水平的HbA1c作为胰岛素剂量调整指标显然不够敏感和及时。值得一提的是，ORIGIN研究结果也支持了研究者的设计初衷，当FPG控制在正常范围内时，餐后血糖和HbA1c均得到了有效控制。

问题3：低血糖是糖化降糖治疗中难以逾越的壁垒，为医患双方带来了许多困扰，ORIGIN研究在低血糖方面的结果如何，以及它与以往的大型强化降糖研究相比存在哪些差异？

Gerstein教授：总体而言，ORIGIN研究的低血糖发生率相当低，近半数甘精胰岛素组患者不会发生低血糖反应，当然这一比例仍高于不应用胰岛素的标准治疗组患者。值得注意的是，与已经发表的大型强化降糖研究相比，ORIGIN研究达到了更好的血糖控制水平，但其低血糖发生率却更低，可能与ORIGIN研究入选患者处于糖尿病较早阶段，具有更完善的低血糖防御机制有关。

潘长玉教授：国外学者曾指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”，可见低血糖的危害不容小觑，在胰岛素治疗中应极力避免。临床前的药代动力学研究和小规模临床试验分别显示，甘精胰岛素能24小时在体内平稳释放，无明显作用峰谷，其总体低血糖、夜间低血糖和严重低血糖发生率均显著低于NPH胰岛素。作为一项大规模、长期随访试验，ORIGIN研究再次验证了甘精胰岛素低血糖风险较低的结果。更值得一提的是，ORIGIN研究低血糖发生率显著低于UKPDS、VADT和ACCORD研究等强化降糖研究，无一例患者在6.2年的中位随访时间内出现严重低血糖反应。由此可见，根据甘精胰岛素作用机制和作用时间，利用FPG来调整胰岛素剂量，并注意密切观察，是控制低血糖发生的有效策略。

问题4：ORIGIN研究为何选择早期2型糖尿病患者？

Gerstein教授：由于ORIGIN研究旨在评估基础胰岛素治疗与非胰岛素治疗的疗效，所以必须保证随机化入组标准治疗组（非胰岛素治疗组）的患者在长期随访期间内不能使用胰岛素治疗。在上述前提下，入组早期糖尿病患者更为合适。

问题5：ORIGIN对肿瘤的影响如何？对于罹患癌症的2型糖尿病患者，能否选择甘精胰岛素治疗？

Gerstein教授：ORIGIN研究结果证实，甘精胰岛素与任何部位肿瘤均无关，其对肿瘤风险的影响是中性的。事实上，糖尿病本身会引起肿瘤风险升高，所以当糖尿病患者合并癌症时，可以选择包括甘精胰岛素在内的胰岛素进行治疗。

问题6：胰岛素的国内外应用现状如何？ORIGIN研究为胰岛素应用带来哪些启示？

Gerstein教授：胰岛素在国外应用非常广泛，涉及所有1型糖尿病患者和大部分2型糖尿病患者--80%~90%病程在10~15年的2型糖尿病患者需要应用胰岛素，且起始治疗时间早于中国患者。ORIGIN研究显示，2型糖尿病患者早期启动甘精胰岛素治疗是安全和有效的，不可避免地存在轻度体重增加和低血糖风险升高，但没有其他严重不良反应。

问题7：早期启动胰岛素治疗对心血管预后有何影响？

Gerstein教授：ORIGIN研究提示，早期胰岛素治疗对心血管预后产生中性影响，但这种治疗方案能更有效地控制血糖，并能延缓糖尿病早期患者的病情进展。

问题8：部分患者因担心早期启动胰岛素治疗会影响内源性胰岛素分泌，甚至产生胰岛素治疗“成瘾性”，您如何看待这种疑虑？

Gerstein教授：部分西方患者也存在同样疑虑，事实上，担心外源性胰岛素补充会抑制内源性胰岛素分泌是完全没有必要的，患者不可能因为早期启动胰岛素治疗而无法在合适的情况下停用胰岛素治疗。ORIGIN研究甚至得到了相反的结果，即早期启动胰岛素能改善胰岛素分泌，延缓糖尿病病程，血糖水平在停用胰岛素治疗后都能得以维持。

潘长玉教授：患者没有必要存在这种顾虑，因为高血糖才是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的始动因素，即β细胞需要过度做功才能满足血糖控制要求。在低血糖风险低、体重增加不明显和不升高癌症风险的基础上，早期启动胰岛素治疗不会影响β细胞功能，在停药一段时间后，患者的HbA1c仍能控制在理想水平。此外，胰岛素治疗也不存在成瘾性，在维持血糖达标的前提下，通过生活方式干预和其他药物治疗来代替胰岛素治疗也是可行的。来代替胰岛素治疗也是可行的。